La recherche et le développement de médicaments et de vaccins efficaces contre le nouveau coronavirus SARS-CoV-2 sont des challenges scientifiques majeurs en ce moment, laboratoires universitaires et entreprises pharmaceutiques travaillant d’arrache-pied pour élaborer et finaliser leurs molécules expérimentales ou leurs produits. Récemment, des chercheurs ayant effectué un test d’efficacité antivirale in vitro contre le SARS-CoV-2, ont montré qu’un extrait d’algues comestibles a largement surpassé le remdesivir, un antiviral standard actuellement utilisé pour lutter contre la COVID-19.

Publiée la semaine dernière dans la revue Cell Discovery, l’étude est le dernier exemple en date d’une stratégie de « leurre » que les chercheurs du Centre de biotechnologie et d’études interdisciplinaires (CBIS) de l’Institut polytechnique de Rensselear (États-Unis) développent contre des virus comme le SARS-CoV-2, responsable de la crise sanitaire mondiale actuelle.

Il est connu que la protéine de pointe à la surface du SARS-CoV-2 se verrouille sur le récepteur ACE-2, une molécule présente à la surface des cellules humaines. Une fois verrouillé, le virus insère son propre matériel génétique dans la cellule, détournant la machinerie cellulaire pour produire des répliques de lui-même. Mais le virus pourrait tout aussi facilement être persuadé de se verrouiller sur une molécule leurre offrant un ajustement similaire. Il serait ainsi piégé et finirait par se dégrader naturellement. Des recherches antérieures ont montré que cette technique de leurre fonctionne pour piéger d’autres virus, dont la dengue, le Zika et la grippe A.

« Nous apprenons à bloquer l’infection virale, et c’est de ces connaissances que nous aurons besoin si nous voulons affronter rapidement les pandémies », a déclaré Jonathan Dordick, chercheur principal et professeur de génie chimique et biologique à l’Institut polytechnique Rensselaer. « La réalité est que nous n’avons pas de bons antiviraux. Pour nous protéger contre de futures pandémies, nous allons avoir besoin d’un arsenal d’approches que nous pouvons rapidement adapter aux virus émergents ».

L’étude en question teste l’activité antivirale de trois variantes de l’héparine (héparine, héparine trisulfatée et une héparine de bas poids moléculaire non anticoagulante) ainsi que de deux fucoïdanes (RPI-27 et RPI-28) extraites d’algues. Les cinq composés sont de longues chaînes de molécules de sucre connues sous le nom de polysaccharides sulfatés, une conformation structurelle que les résultats d’une étude de liaison publiée plus tôt ce mois-ci dans Antiviral Research ont suggérée comme un leurre efficace. L’héparine, un anticoagulant courant ainsi qu’une variante de l’héparine dépouillée de ses propriétés anticoagulantes, a joué un rôle comparable au remdesivir pour inhiber l’infection par le SARS-CoV-2 dans les cellules de mammifères.

Les chercheurs ont réalisé une étude dose-réponse connue sous le nom de CE50 (abréviation de la concentration efficace du composé qui inhibe 50% de l’infectivité virale) avec chacun des cinq composés sur des cellules de mammifères. Sur les résultats d’une CE50, qui sont donnés en concentration molaire, une valeur inférieure indique un composé plus puissant.
Un traitement naturel ne montrant aucune toxicité cellulaire

Le fucoïdane RPI-27 a donné une valeur CE50 d’environ 83 nanomolaires, tandis qu’un test in vitro similaire précédemment publié et indépendant du remdesivir sur les mêmes cellules de mammifères a donné une CE50 de 770 nanomolaires. L’héparine a montré une CE50 de 2,1 micromolaires, soit environ un tiers aussi active que le remdesivir, et un analogue non anticoagulant de l’héparine a donné une CE50 de 5,0 micromolaires, environ un cinquième aussi actif que le remdesivir. Le composé le plus puissant ici est donc le RPI-27, extrait d’algues comestibles — selon ces chiffres, il serait près de 10 fois plus efficace que le remdesivir pour leurrer le coronavirus. Un test séparé n’a révélé aucune toxicité cellulaire pour aucun des composés, même aux concentrations les plus élevées testées.

« Ce qui nous intéresse, c’est une nouvelle façon de contrer l’infection », a déclaré Robert Linhardt, professeur de chimie et de biologie chimique à Rensselaer, qui collabore avec Dordick pour développer la stratégie de leurre. « La pensée actuelle est que l’infection à COVID-19 commence dans le nez, et l’une ou l’autre de ces substances pourrait être à la base d’un spray nasal. Si vous pouviez simplement traiter l’infection tôt, ou même la traiter avant d’avoir des symptômes, vous obtenez un moyen de la bloquer avant qu’elle n’aille plus loin dans le corps ». « Les composés d’algues pourraient servir de base à une approche d’administration orale pour traiter une infection gastro-intestinale potentielle », ajoute Dordick.

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En étudiant les données de séquençage du SARS-CoV-2, Dordick et Linhardt ont reconnu plusieurs motifs sur la structure de la protéine de pointe qui promettaient un ajustement compatible avec l’héparine, un résultat confirmé dans l’étude de liaison. La protéine de pointe est fortement incrustée dans les glycanes, une adaptation qui la protège des enzymes humaines qui pourraient la dégrader, et la prépare à se lier à un récepteur spécifique à la surface cellulaire.

« C’est un mécanisme très compliqué dont nous ne connaissons franchement pas tous les détails, mais nous obtenons toujours plus d’informations », a déclaré Dordick. « Une chose qui est devenue claire avec cette étude est que plus la molécule est grosse, meilleur est l’ajustement. Les composés les plus efficaces sont les polysaccharides sulfatés plus gros, qui offrent un plus grand nombre de sites sur les molécules pour piéger le virus ».